“晶型在药物开发中的重要角色”——药渡讲堂问答汇总
日期：
2018-05-24
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晶“云”：5月24日，晶云药物CEO陈敏华博士受邀药渡讲堂，与医药界同仁共聊晶型在药物研发中的角色，现场反响热烈。小编特将陈博士现场问答环节整理分享给大家，欢迎留言讨论，一起交流，共同学习。
问题1：粉末衍射强度跟样品粒度和样品量有关系吗？
这个问题过于基本，简单回答，肯定有关系。建议先补习一下XRPD基本理论 : )。
问题2：晶型不同DSC图就不一样吗？
取决于不同晶型的热力学现象以及熔点是否相似。一般来说，不同晶型的DSC图会有所不同，但也存在一些晶型，其DSC图非常相似。
问题3：晶型的纯度如何判断？
晶型的物理纯度可以通过XRPD，Raman (拉曼光谱)，ssNMR (固态核磁共振)或者DSC来判断，判断的前提首先需要有不同晶型的纯的参照品。另外，晶型纯度通常需要多种分析手段结合才能得出明确结论。
问题4：药物晶型在稳定性实验中如果发生转晶，一般从哪方面考虑转晶原因？
晶型的热力学稳定性，动力学稳定性，温度和湿度的影响，辅料对转晶的影响。通过对原料药晶型主动的全面研究，这种被动的转晶现象可以避免或者被预知。
问题5：有哪些网站或者数据库可以查询药物的所有晶型？
目前没有专门可以查询药物所有晶型的网站，需结合公开文献，专利以及对具体药物的全面晶型研究来了解药物的多晶型状况。另外，因为晶型的不可预计性，理论上我们并不能知道任何一个药物的所有晶型。
问题6：要想系统的学习药物晶型理论知识，哪些书籍讲的比较系统？
推荐三本英文书籍：
《Polymorphism in Molecular Crystals (International Union of Crystallography Monographs on Crystallography》by Joel Bernstein
备注：Professor Joel Bernstein是晶云药物的科学顾问，2018年6月13日刚刚参加完晶云主办的新药CMC论坛，并做了精彩报告。往期视频分享年会分享[3]|虚虚实实话多晶——药物多晶型的出现与消失
《Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) 》by Harry G. Brittain
备注：Dr. Harry Brittain曾经在BMS工作过。
《Crystallization of Organic Compounds: An Industrial Perspective》 by Hsien-Hsin Tung, Edward L. Paul, Michael Midler, James A. McCauley
备注：几位作者都是我美国默克的老同事，他们结合在默克的实践经验整理成此书，可称为药物结晶工艺的蓝宝书，由此也可看出我老东家默克公司的分享精神。
问题7：晶形专利在国内很难授权，老师有什么看法？
晶形不等于晶型，建议统一使用晶型。以上结论不敢苟同，只要符合中国专利局对晶型专利的授权要求，晶型专利则可以授权。一些晶型专利不能授权的主要原因还是申报者缺乏对中国专利局对晶型专利审查要求的理解，欢迎进一步探讨。
问题8：不同溶剂体系中成盐与一种溶剂体系成盐后进行多晶型，两种方法进行盐型研究有什么差别？
有很多差别，不同体系差别不同，建议在实验设计中全面考量。
问题9：晶型筛选时，判断新晶型的粉末X射线衍射是否对峰强度有要求？筛选出的新晶型的结晶度是否有判定标准？
对峰强度没有具体要求，因为峰的强度受检测样品量、仪器设置、仪器型号以及样品的择优取向等因素影响。结晶度没有明确的判定标准，但是有一点至关重要：需要通过XRPD图谱来判定样品中是否含有无定形。
问题10：水活度试验结果与RH-XRPD结果是否一致？为什么？
基本一致。通过不同水活度的溶剂体系的溶解度试验，能够有效判断不同晶型(水合物和无水晶型，或者不同水合物)热力学转化关键水活度，而RH-XRPD则更多提供动力学稳定性的信息。
问题11：怎样较好的评估水合物的引湿性？
水合物和无水晶型的引湿性评估方法相同，都可以通过DVS (动态水分吸附仪)进行分析。
问题12：存在不同水合物时，如何选择可开发的水合物？
对创新药开发而言，一般会选择在常温常湿下热力学最稳定的水合物进行开发。当不同水合物的热力学稳定区间都不是十分理想时，则需要结合其动力学稳定性以及工艺可放大性进行选择。另外，水合物需要和无水晶型放在一起综合评估后进行选择。
问题13：如何判断溶剂化物？
一种或者多种方法的结合进行判断。可以通过TGA/XRPD等多种手段的结合，或者单晶培养及结构解析进行确定，同时也可以通过ssNMR来判断：溶剂是否存在在晶胞里还是只是残留溶剂。
问题14：溶剂合物作为药物，溶剂残留肯定超标，这方面如何考量，溶剂超标后，毒性如何考虑？
需结合药物剂量计算每日的溶剂摄入量符合要求时，溶剂合物才能被选择作为最后上市的药物晶型。
问题15：晶癖的差异会对固体口服制剂的溶出曲线产生什么影响？
这个问题无法一言概之，不同晶型的晶癖差异对于溶出曲线的影响并不相同，建议具体问题具体分析，通过系统试验进行研究。另外，粒径分布(Particle Size Distribution)以及比表面积(Surface Area)也是对溶出曲线影响的重要因素。
问题16：目前，制剂产品中的晶型有什么较好的检测方法吗？
制剂中原料药的晶型鉴定最常用的方法为X-射线粉末衍射(其中透射XRPD又优于反射XRPD)，在XRPD无法鉴定制剂中原料药的晶型时，可考虑Raman或者ssNMR。借助一流的设备，并开发合适的分析方法，99%的情况下制剂中的晶型可以得到鉴定。
问题17：在一致性评价过程中，如果一个药有多种晶型或者水合物，但是他们溶出行为差别不大。如果采用了和原研不同晶型，这个符合监管要求吗？
无论是美国，欧盟或者中国的药监部门，都允许使用原料药的不同晶型或者无定形进行仿制药的开发。作为仿制药开发者，重要的是确保新晶型在制剂中足够稳定，并且制剂能够成功通过生物等效(BE)试验。很多人问，用新晶型进行仿制药开发有成功的案例吗？这其实不是一个问题，目前晶云开发的上市药物的新晶型已经成功支持了多个国际及国内仿制药的首仿申报，感兴趣的同行欢迎探讨合作。新晶型开发和产业化是一个系统工程，需要大量的人力，物力和财力的投入，初学者或者研发经费有限者慎入，但一旦成功也回报巨大。
问题18 & 19：晶型不同要证明质量一致吗？要做哪些研究证明质量一致呢？
更准确的说，需证明新晶型的稳定性符合ICH要求。
展开原料药本身以及原料药在制剂中的物理和化学稳定性研究，证明其足够稳定。
问题20：XRPD图谱如何解析？当原研原料药不可获得，而原研制剂无法测得图谱时，如何判断是否多种晶型混合图谱还是单晶型？无定形图谱有什么特点？
如果没有文献报道，且又无法获得原料药，则无法判断某个样品是否为混晶或者单一晶型，此处说明一下，单晶和单一晶型为不同的定义，前者指长得较为完美的单颗晶体，后者指该样品为单一晶型，不是两种晶型的混合。无定形图谱的表现为一个或者多个呈山峰状的鼓包峰。如下图所示：纯晶型，纯无定形以及两者混合物的XRPD图谱的比较。
自上至下依次为：晶型与无定形混合物，纯无定形及纯晶型。
问题21：从反向工程出发，从制剂研究API的晶型问题，可以通过哪些手段？另外，辅料干扰，或者制剂过程中可能会发生转晶，晶云是怎么解决这个问题的？
制剂中API的晶型鉴定，前面问题中已经有所解答，当采用XRPD分析手段，辅料的衍射峰和API的衍射峰产生干扰，无法对API晶型进行鉴定时，我们建议采用ssNMR (如下图案例)。晶云联合创始人Robert Wenslow博士是固态核磁共振应用方面的专家，联合创办晶云药物之前在美国默克负责了默克公司的固态核磁共振应用实验室。目前晶云和中国科学院苏州纳米所张海禄博士紧密合作，为企业客户提供通过固态核磁共振进行制剂中晶型鉴定的服务。制剂工艺中需要避免API晶型转变，解决此问题的关键在于对晶型展开全面研究，了解晶型的热力学稳定区间，以及在机械力下以及不同溶剂中的动力学稳定性。
问题22：国外一类上市药物是否是晶型药物，是何种晶型如何确定？通过哪些途径得到？
这个需要通过原研公司部分公开的申报资料，专利信息进行推测，后通过采购RLD进行分析以做最后确定。
问题23：仿制药的晶型研究是在做逆向工程吗？
逆向工程只是其中的一小部分，更多的是对该药物原料药多晶型现象的全面研究和理解，是一个正向工程。
问题24：晶云只做晶型研究吗？还有其它的业务吗？
作为国内首家专注于晶型研究的公司，晶云将持续在晶型研究的方向上深耕细作，以给客户提供最专业的晶型研究技术方案，同时，晶云以晶型研究为基础，给新药客户提供CMC的全面研发服务，给仿制药公司提供包括新晶型开发，口服固体制剂，难溶性药物制剂及缓控释制剂开发的全套首仿药开发方案。自2010年成立至今，晶云已经和全球500多家制药公司建立合作，目前在苏州，北京，美国以及加拿大分别建立研发中心，期待和更多的制药企业建立合作，通过我们的专业专注创造价值。